در مقابل سایر روش‌های توالی‌یابی، توالی‌یابی دیجیتال تکنیکی است که هدف آن به حداکثر رساندن حساسیت است. این روش برای تکنیک‌هایی مانند "بیوپسی مایع" که در آن مقادیر کمی از DNA تومور در گردش را می‌توان از نمونه‌های معمول خون محیطی تشخیص داد، ضروری است.

در این روش ابتدا DNA بدون سلول از نمونه خون خالص‌سازی می‌شود. پس از خالص‌سازی، هر قطعه از DNA به گونه‌ای اصلاح می‌شود که یک الیگونوکلئوتید کوتاه به هر نیمه تک رشته‌ای هر قطعه همانطور که در شکل نشان داده شده است اضافه می‌‌شود.

توالی‌یابی دیجیتال و بیوپسی‌های مایع نیز با برخی موارد استفاده از توالی‌یابی دیگر متفاوت است، زیرا معمولاً از این روش برای تشخیص جهش‌های موجود در سطح پایین از مجموعه‌ای از ژن‌های هدف قبلاً شناخته شده استفاده می‌شود.

به همین دلیل، نسبت سیگنال به نویز توالی‌یابی دیجیتال را می‌توان با استفاده از توالی‌های طعمه بیوتینیله‌ای (biotinylated) که قطعات ژن هدف را به‌طور انتخابی متصل کرده و پایین می‌کشد، افزایش داد و آن‌ها را در محلول خالص کرد.

برای بحث دقیق‌تر از این مرحله، روش جذب ترکیبی که قبلا توضیح داده شد را مرور کنید.

پس از آماده‌سازی به این روش، این کتابخانه‌های قطعات کوچک DNA با استفاده از یک پلت فرم خوانش کوتاه توالی‌یابی می‌شوند. نکته مهم، از آنجایی که هر قطعه تک رشته‌ای از DNA به صورت جداگانه با یک بارکد برچسب‌گذاری می‌شود و از آنجایی که سنجش مجموعه خاصی از توالی‌های ژنی را هدف قرار می‌دهد، اجزای انفورماتیک این رویکرد می‌تواند بسیار حساس باشد. افزایش حساسیت به این دلیل اتفاق می‌افتد که این روش برای تشخیص جهش‌های باز به باز به جای خطای توالی برای هر ژن تنظیم شده است تا دقت پایه به پایه را به حداکثر برساند.

ثانیاً، نشان‌گذاری هر قطعه DNA به این معنی است که برای هر قطعه DNA در هر نمونه، هر دو رشته منفرد به صورت جداگانه توالی‌یابی می‌شوند و سپس می‌توان از آن‌ها برای مقایسه کنترل دوباره (چک دوبله)  باز به باز هر قطعه DNA استفاده کرد.